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제 6 장 치매 치료법 - 양약치료
2026.08.18 / 치매 한방에 치료하기
제 6 장 치매 치료법 - 3. 양약치료
현재까지 전 세계적으로 사용되는 치매치료제는 뇌의 신경전달물질을 조절하는 약물로 미국 식품의약처(FDA)에서 공식 인정받은 치매 약은 6가지입니다. 가장 대표적인 약은 1996년에 허가를 얻은 도네페질(Donepezil)입니다. 그 후로 1997년에 리바스티그민(Rivastigmine), 2000년에 갈란타민(Galantamine), 2003년에 메만틴(Memantine)이 승인을 얻었습니다. 그리고 2021년에 아두카누맙(Aducanumab)이 조건부 승인을 얻었고, 2023년에 레카네맙(Lecanemab)이 승인을 얻었습니다.
도네페질, 리바스티그민, 갈란타민 등 3가지 약물은 아세틸콜린 분해효소 억제 효과를 가진 약물입니다. 정상인의 뇌는 신경세포에서 아세틸콜린이 적당히 분비되어 기억력을 유지합니다. 그런데 치매환자의 뇌는 이물질의 양이 현저히 부족합니다. 그래서 이 물질을 분해하는 물질을 억제시키면 치매를 늦추는 효과가 있습니다. 하지만 이 약물들은 초기와 중기에 사용되는데 보통 6개월에서 2년 정도만 진행을 늦추는 것으로 알려져 있습니다.
메만틴은 중등도와 중증환자에게 사용됩니다. 뇌 속에 특히 대뇌피질과 해마에는 글루타메이트라는 신경전달물질이 있습니다. 알츠하이머 치매에서는 글루타메이트 농도가 상승하여 시냅스 후막의 전위가 증대되어 신경전달 신호를 숨기며 신경세포가 손상되거나 사멸되어 기억과 학습에 장애를 줍니다 메만틴은 이 글루타메이트가 결합하는 수용체 중 하나인 엔엠디에이(NMDA, N-methyl-D-aspartate) 수용체의 작용을 억제하는 목적으로 만들어진 것입니다. 하나씩 살펴보도록 하겠습니다.
도네페질(donepezil)
아세틸콜린(ACh)의 가수분해 효소인 아세틸콜린에스테라제(AChE)를 가역적으로 억제하고, 아세틸콜린의 분해를 억제합니다. 그 결과 뇌 안에서 아세틸콜린 농도를 높이고, 콜린 작동성 신경의 신경 전달을 촉진합니다. 이 약은 알츠하이머 형태의 경등도, 중등도 내지는 중증 치매증상을 치료하는 데 사용되는 약물입니다. 또한 혈관성 치매(뇌혈관질환을 동반한 치매) 증상을 개선하는 목적으로도 사용됩니다.
용량은 일반적으로 하루 5 mg의 용량으로 시작하여 4~6주 후에 소화기계 이상반응에 주의하면서 10 mg의 용량으로 증량합니다.
부작용으로는 위장 장애, 식욕부진, 오심, 구토, 복통, 설사 등이 흔히 알려진 부작용이며 환자들의 20~30%에서 나타납니다. 과도한 타액 및 땀 분비 증가, 배뇨장애, 두통, 근육 경련, 피로감, 등도 흔한 부작용입니다. 콜린성 작용으로 어지럼증이 나타날 수도 있는데 이럴 때는 보통 취침 시에 복용합니다. 하지만 취침 전 복용으로 렘수면이 과도하게 작용하여 악몽이나 너무 생생한 꿈을 꾸게 되어서 고통스럽다면 아침에 복용하는 수도 있습니다. 어지럼증 외에도 불면증, 졸림 초조, 불안, 보행이상, 환각, 공격적인 행동을 보입니다. 초조나 공격성은 5%의 환자에게서 보입니다. 드물지만 기절, 서맥, 흉통, 검은 변, 요실금, 소변통증, 구토 시 출혈, 구토 시 커피 콩과 같은 물질이 보이는 경우 등 심각한 부작용도 알려져 있습니다.
아세틸콜린 수용체가 뇌에만 있는 것이 아니라 소화기계 심장 근육 등에 다양하게 존재하기 때문입니다. 최근에 미국 노인의학 학회 저널(Journal of the American Geriatrics Society)에 실린 논문에서 밝혀진 부작용으로 과민성 방광이 있습니다. 과민성 방광은 방광 기능이 너무 예민해서 자신이 모르는 사이에 방광근육이 급하게 수축하여 소변을 보고싶어 하거나 소변을 흘리는 증상입니다. 콜린 분해효소 억제제의 방광에 대한 작용으로 보입니다.
리바스티그민(Rivastigmine)
이 약은 도네페질과 마찬가지로 기억과 인지 기능에 중요한 역할을 하는 아세틸콜린이 정상적으로 유지되도록 하기 위하여 아세틸콜린을 분해하는 콜린에스테라제라는 효소를 억제하는 약입니다. 주로 경증과 중등도 알츠하이머 치매 또는 파킨슨병과 관련된 치매의 대증적 치료에 사용합니다.
경구약과 패취제로 구분되며 경구약은 1회 1.5mg씩 1일 2회 투여를 시작하여 2주 이상 간격을 두고 1일 6~12mg까지 늘립니다. 패취제는 시작 용량을 5로 하여 1일 1회 투여하고 최소 4주간 투여 후 권장 용량인 10으로 증량하여 유지합니다. 10을 6개월 이상 투여하여한 환자에 대해 의미 있는 효과가 나타나지 않거나 인지 기능이 저하되는 경우 15까지 증량할 수 있습니다.
부작용으로는 오심(38%), 구토(23%), 설사, 식욕부진, 복통, 탈수, 소화불량, 소화성궤양, 위장관 출혈 등 소화기계에서 빈발하며, 어지러움(19%), 두통(17%) 초조, 혼돈, 피로, 무력증, 권태감, 불면, 우울, 환각 불안, 섬망, 공격성 등 신경정신계통의 부작용과 그 외에도 접촉성 피부염, 요실금, 요로감염, 피부발진, 다한증, 협심증, 고혈압, 부정맥 등 다양합니다.
갈란타민(galantamine)
이 약은 “콜린에스테라제 억제제” 계열의 치매 치료제입니다. 뿐만 아니라, 시냅스전 니코틴 수용체 활성을 통하여 보다 많은 아세틸콜린 및 기타 여러 신경전달물질의 분비를 증가시킴으로써 인지장애, 행동장애를 개선하고 기억력을 증진시켜서 정상적인 뇌기능을 유지하게 해주는 작용을 합니다. 경도, 중등도 치매 증상을 치료하는 데 사용하는 약이고, 인지력 유지효과는 혈관성 치매 환자에서도 우수한 것으로 나타났습니다.
초기용량으로 처음 4주 동안은 매일 1회 8mg 투여가 권장되고 그다음엔 1일 1회 16mg을 최소 4주 이상 투여합니다. 갈란타민의 소장 흡수력은 매우 빠르고 높게 나타납니다. 섭취 후 1시간 이내에 십이지장에 54~85% 흡수가 되는데, 이 수준은 다른 성분에 비해 매우 높은 수준입니다.
부작용으로 우울증, 초조감, 불면증, 메스꺼움, 구토, 설사, 식욕부진, 체중감소, 어지럼증 등이 흔하고, 심박수를 느리게 하거나 심차단, 실신 등의 심각한 부작용도 보고되고 있습니다.
메만틴(Memantine)
메만틴은 흥분성 신경전달물질인 글루타메이트(glutamate) 수용체 중 한 가지인 엔엠디에이(NMDA, N-methyl-D-aspartate) 수용체 길항제입니다. 길항제란 신경전달물질이 수용체에 결합했을 때 일어나는 작용을 방해하는 물질입니다. 엔엠디에이 수용체는 대부분은 대뇌피질과 해마에 존재하며 기억에 관한 중심적 역할을 담당하고 있습니다.
글루타메이트 수용체는 나트륨 칼슘 칼륨 등을 세포막 안팎으로 이동시킬 수 있는 통로입니다. 시냅스의 휴지상태에서는 수용체 내부에 마그네슘에 의해 막혀 있습니다. 그러나 시냅스 틈새로 글루타메이트가 분비되어 수용체와 결합하게 되면 이온통로에 있던 마그네슘이 제거되고 그 사이로 나트륨과 칼슘이 세포막 내부로 들어오고 칼륨은 세포막 밖으로 이동합니다. 이렇게 되면 세포막 내부에 칼슘 농도가 상승되어 신경세포를 탈분극 시켜 전기 신호가 발생됩니다. 이것은 신경세포를 흥분시키게 되는 것입니다.
알츠하이머 치매에서는 시냅스 간격의 글루타메이트 농도가 지속적으로 상승하고 시냅스 소음(시냅스 후막 전위변화)이 증대되어 신경전달 신호를 숨기고, 기억과 학습기능을 방해합니다. 또한 아밀로이드 베타가 엔엠디에이 수용체의 글루타메이트 인식부위에 결합하여 세포 내에 칼슘이 과잉 유입되어 신경세포를 손상시킵니다.
메만틴은 엔멤디에이 수용체에 길항하여 시냅스소음을 억제하고, 과잉인 칼슘 유입을 줄여서 신경세포의 손상을 방지합니다. 이 약은 중등도 이상의 치매에 효과가 있다고 합니다. 반면에 초기 치매에서는 효과가 적습니다. 난치, 중증의 치메에서도 효과를 볼 수도 있습니다. 인지기능 이외에 난폭한 망상, 환각, 심한 불안감, 충동적인 행동문제를 보이는 경우에 효과를 보입니다.
용량은 초기 5mg에서 시작하여 매주 5mg씩 20mg까지 증량하여 사용할 수 있습니다.
부작용으로는 두통, 졸림, 환각, 불안감, 혼돈, 어지럼증, 균형장애, 오심, 변비, 구토, 복부불편감, 설사, 심부전, 고혈압, 정맥혈전증, 혈전색전증, 호흡곤란 등이 있습니다.
아두카누맙(aducanumab)
미국 식약처는 2021년 6월 7일, 유효성 및 안전성 논란에도 불구하고 아두카누맙의 시판을 조건부 승인했습니다. 이 약은 아밀로이드 베타 제거를 목적으로 개발된 약입니다.
개발사인 바이오젠은 환자 수 각각 1650명 정도 두 개의 대규모 임상 실험을 했는데 2019년 3월에 데이터 중간분석 결과 효과가 없다고 아두카누맙의 개발을 전면 포기한다고 했습니다.
그런데 불과 반년 만에 그동안 더 모아진 데이터를 다시 분석했더니 임상적으로 유의미하다고 하며 재신청을 한 것입니다. 임상시험 후반기 약 1년 6개월 시점에서 고용량의 약물을 투여받은 환자들의 인지능력 감소가 대조군에 비해 덜 악화된 것으로 나타났다고 했습니다. 78주에 걸쳐 진행된 아두카누맙 3상 임상시험은 일차 평가변수로 임상치매척도 총점(Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes, CDR-SB)을 이용했습니다. 아두카누맙 3상 임상시험 중 통계적 의미를 보인 연구 결과를 보면, 대조군의 임상치매척도 총점이 1.74점 증가한 반면 고용량 치료군은 1.35점 증가하여 대조군에 비해 치료군에서 23%만큼 덜 악화된 것으로 나타났습니다. 하지만 78주 동안에 총점 18점에서 0.39점 차이가 과연 큰 차이인지 의문입니다.
위 데이터를 근거로 식약처(FDA)는 가속승인제도(Accelerated Approval Pathway)를 적용하여 새로운 치매약으로는 거의 20년 만에 아두카누맙을 승인했습니다. 가속승인제도는 미충족 의료 요구도(unmet medical need)가 높은 중증 질환을 위한 치료제 승인을 앞당기기 위해 만든 제도입니다. 일반적으로 치료제의 승인은 임상 효능을 입증할 수 있는 있어야 합니다. 하지만 중증 난치 질환이나 코로나바이러스 같은 팬데믹 상황에서는 예외적으로 먼저 승인을 낸 후 나중에 임상 4상을 통해서 효능을 입증하는 조건부로 허가해 줍니다. 그리고 임상 효능을 증명하지 못하면 승인을 취소할 수 있습니다.
심사과정에서 미국 식약처 소속 자문위원회 11명 위원 전원이 효과가 없다고 결론을 내렸습니다. 하지만 식약처는 시판 후 효능을 추가로 입증할 것을 조건으로 승인을 하였습니다. 후폭풍이 상당했습니다. 승인 이후에 자문위원들이 식약처의 결정에 반발하며 대거 사임을 하기도 했고, 시민단체는 미국 보건사회복지부에 식약처와 바이오젠의 부적절한 협력관계에 대한 조사를 요청하기도 했습니다. 또한 유럽의약품청의 인체의약품위원회(CHMP)는 아두카누맙의 승인신청에 대해 부정정인 의견을 채택했다고 2021년 12월 17일 공표했습니다.
안전성 문제도 제기되었습니다. 항체에 대한 면역반응으로 뇌에 염증이나 부종이 생길 수 있습니다. 아두카누맙을 치료받은 75세 여성이 아밀로이드 관련 영상이상에 속하는 뇌부종으로 인한 사망이 보고되기도 했습니다.
이 약은 치매약으로 과연 타당한지 의문을 가지게 됩니다. 일단 아두카누맙의 3상 임상시험은 위의 여러 단계 중, 경도인지장애와 경증 단계의 알츠하이머 치매를 대상으로 이뤄졌습니다. 그러므로, 증등도 이상의 환자에게는 투여할 근거가 부족합니다. 미국 식약처가 그동안 엄격하게 심사를 해 왔는데 이번에는 좀 다른 것 같습니다. 또한 부작용이 만만치 않습니다. 대규모 임상시험에서 무려 40%가 넘는 뇌 MRI 영상에 이상이 나왔습니다.
환자의 경제적인 부담도 많습니다. 4주에 한 번씩 맞는 주사 비용도 1년에 우리 돈으로 6000만 원이 넘습니다. 고가의 진단과 입원비, 치료 후 생길지 모르는 문제에 대한 비용이 더 들어갑니다. 그런데 아밀로이드 베타가 제거된다고 해서 치매가 치료되는 것은 아닙니다. 아밀로이드 베타 말고도 치매가 되는 원인은 수십 가지가 있기 때문입니다. 설령 효과가 있다 하더라도 몇 년이 지속될지 의문입니다. 설령 뇌를 청소한다고 해도 쓰레기는 계속 쌓이게 마련이니까요. 가능성만 보고 허가를 해준 약에 마치 돈을 주고 임상시험에 참가하는 형국이 되지 않기를 바랄 뿐입니다.
레카네맙(lecanemab)
최근 2023년 7월 6일 미국 식약처에서 승인을 받은 제품입니다. 바이오젠과 에자이가 공동 개발한 이 약은 직접 베타 아밀로이드를 표적으로 하는 단일 항체 알츠하이머병 치료제입니다.
저명한 학술지 뉴잉글랜드 저널 오브 메디슨(NEJM)에 나온 내용을 살펴보면 이 약은 인지능력 저하에서 지연효과를 보인 약으로 초기 알츠하이머 병 환자의 아밀로이드를 감소시켰고, 인지 및 기능 측정에 있어서는 위약에 비해 적은 감소를 보였다고 되어 있습니다.
이 약의 의의는 아밀로이드 베타를 직접 없애버리는 최초의 약입니다. 그러나 2022년에 아밀로이드 베타가 원인이라는 최초의 논문이 조작되었을 가능성이 있다고 발표했으며 이를 기반으로 하는 많은 실험에서 별 진전이 없었던 것으로 봐서 치료제라 말할 수는 없습니다. 그간 논쟁이 되었던 아밀로이드 베타가 원인이냐 결과냐에서 원인이 맞다는 결론을 지지한 것입니다. 반대 주장을 하는 편에서는 어떤 원인으로 뇌손상이 와서 그것을 막기 위해 아밀로이드 베타가 분비된다고 보는 측도 있습니다. 하지만 이번 임상시험에서 아밀로이드 베타를 제거하자 인지 능력의 저하가 조금 지연되었다는 것은 확인되었습니다. 레카네맙은 18개월 동안 수행한 임상시험에서 플라시보를 투여한 대조군에 비해 인지 능력 감퇴가 5-6달 지연되었다고 합니다. 치매 환자의 여명은 보통 7년에서 17년이라고 하는데 평균 5개월 지연시킨 약물이 그다음에는 어떻게 될지 알 수가 없습니다.
정확히 이 아밀로이드 베타 단백질이 원인이라고 해도 이제껏 다른 아밀로이드 베타를 제거하기 위한 실험에서 그다지 좋은 결과가 나오지 않았던 것이 무슨 의미일까요? 또 이미 손상된 뇌신경의 재생은 아직 먼 이야기 일 뿐입니다. 부작용 중의 하나로 이 약은 뇌의 크기를 줄이는 결과를 가져왔습니다. 뇌의 부피는 인지 기능에 중요합니다.
임상실험에서 레카네맙을 투여받은 환자 중에 3명이 뇌출혈로 사망했습니다. 또 일부 유전자 형에서 뇌부종이 나타납니다. 그래서 약 처방 정보에는 아밀로이드 관련 영상 이상(amyloid-related imaging abnormalities, ARIA) 부작용 경고가 포함됐습니다. 국내에서는 23년 6월 식약처에 품목승인을 신청한 상태이입니다. 2주에 한 번 주사 맞는 방법으로 치료하고 미국에서는 일년치 치료비가 한화로 3400만 원 정도됩니다.
전문가들은 이번 레카네맙의 승인은 현재 특별한 치매치료제가 없는 상황에서 임시변통과 같은 의미가 강하다고 말하고 있습니다. 아직 아밀로이드 베타가 치매의 원인인지도 확실치 않은 상황에서 더 지켜봐야 하고 실제 치료 효과도 그다지 좋은 편은 아닙니다.
알츠하이머 병은 아직 치료제가 없고 허가를 받은 약들도 환자의 증상을 약간 개선할 뿐 별 진전이 없습니다. 약을 복용해도 병의 진행만 조금 진행을 늦춰줄 뿐이며 이 마저도 부작용이 따라오는 치료제 밖에 없습니다. 서양의학의 방법 하나만으로는 아무래도 한계가 있다고 봅니다. 인간의 뇌는 우주만큼 복잡하고 신비스럽습니다. TV 뉴스에서 신문에서는 치매에 관한 연구가 거의 매일 보도됩니다. 하루가 멀다 하고 치매에 관한 논문이 전 세계에서 쏟아지고 있습니다. 하지만 아직 치료는 되지 않고 있으며 아마도 이런 현상은 계속될 것입니다.
현재까지 전 세계적으로 사용되는 치매치료제는 뇌의 신경전달물질을 조절하는 약물로 미국 식품의약처(FDA)에서 공식 인정받은 치매 약은 6가지입니다. 가장 대표적인 약은 1996년에 허가를 얻은 도네페질(Donepezil)입니다. 그 후로 1997년에 리바스티그민(Rivastigmine), 2000년에 갈란타민(Galantamine), 2003년에 메만틴(Memantine)이 승인을 얻었습니다. 그리고 2021년에 아두카누맙(Aducanumab)이 조건부 승인을 얻었고, 2023년에 레카네맙(Lecanemab)이 승인을 얻었습니다.
도네페질, 리바스티그민, 갈란타민 등 3가지 약물은 아세틸콜린 분해효소 억제 효과를 가진 약물입니다. 정상인의 뇌는 신경세포에서 아세틸콜린이 적당히 분비되어 기억력을 유지합니다. 그런데 치매환자의 뇌는 이물질의 양이 현저히 부족합니다. 그래서 이 물질을 분해하는 물질을 억제시키면 치매를 늦추는 효과가 있습니다. 하지만 이 약물들은 초기와 중기에 사용되는데 보통 6개월에서 2년 정도만 진행을 늦추는 것으로 알려져 있습니다.
메만틴은 중등도와 중증환자에게 사용됩니다. 뇌 속에 특히 대뇌피질과 해마에는 글루타메이트라는 신경전달물질이 있습니다. 알츠하이머 치매에서는 글루타메이트 농도가 상승하여 시냅스 후막의 전위가 증대되어 신경전달 신호를 숨기며 신경세포가 손상되거나 사멸되어 기억과 학습에 장애를 줍니다 메만틴은 이 글루타메이트가 결합하는 수용체 중 하나인 엔엠디에이(NMDA, N-methyl-D-aspartate) 수용체의 작용을 억제하는 목적으로 만들어진 것입니다. 하나씩 살펴보도록 하겠습니다.
도네페질(donepezil)
아세틸콜린(ACh)의 가수분해 효소인 아세틸콜린에스테라제(AChE)를 가역적으로 억제하고, 아세틸콜린의 분해를 억제합니다. 그 결과 뇌 안에서 아세틸콜린 농도를 높이고, 콜린 작동성 신경의 신경 전달을 촉진합니다. 이 약은 알츠하이머 형태의 경등도, 중등도 내지는 중증 치매증상을 치료하는 데 사용되는 약물입니다. 또한 혈관성 치매(뇌혈관질환을 동반한 치매) 증상을 개선하는 목적으로도 사용됩니다.
용량은 일반적으로 하루 5 mg의 용량으로 시작하여 4~6주 후에 소화기계 이상반응에 주의하면서 10 mg의 용량으로 증량합니다.
부작용으로는 위장 장애, 식욕부진, 오심, 구토, 복통, 설사 등이 흔히 알려진 부작용이며 환자들의 20~30%에서 나타납니다. 과도한 타액 및 땀 분비 증가, 배뇨장애, 두통, 근육 경련, 피로감, 등도 흔한 부작용입니다. 콜린성 작용으로 어지럼증이 나타날 수도 있는데 이럴 때는 보통 취침 시에 복용합니다. 하지만 취침 전 복용으로 렘수면이 과도하게 작용하여 악몽이나 너무 생생한 꿈을 꾸게 되어서 고통스럽다면 아침에 복용하는 수도 있습니다. 어지럼증 외에도 불면증, 졸림 초조, 불안, 보행이상, 환각, 공격적인 행동을 보입니다. 초조나 공격성은 5%의 환자에게서 보입니다. 드물지만 기절, 서맥, 흉통, 검은 변, 요실금, 소변통증, 구토 시 출혈, 구토 시 커피 콩과 같은 물질이 보이는 경우 등 심각한 부작용도 알려져 있습니다.
아세틸콜린 수용체가 뇌에만 있는 것이 아니라 소화기계 심장 근육 등에 다양하게 존재하기 때문입니다. 최근에 미국 노인의학 학회 저널(Journal of the American Geriatrics Society)에 실린 논문에서 밝혀진 부작용으로 과민성 방광이 있습니다. 과민성 방광은 방광 기능이 너무 예민해서 자신이 모르는 사이에 방광근육이 급하게 수축하여 소변을 보고싶어 하거나 소변을 흘리는 증상입니다. 콜린 분해효소 억제제의 방광에 대한 작용으로 보입니다.
리바스티그민(Rivastigmine)
이 약은 도네페질과 마찬가지로 기억과 인지 기능에 중요한 역할을 하는 아세틸콜린이 정상적으로 유지되도록 하기 위하여 아세틸콜린을 분해하는 콜린에스테라제라는 효소를 억제하는 약입니다. 주로 경증과 중등도 알츠하이머 치매 또는 파킨슨병과 관련된 치매의 대증적 치료에 사용합니다.
경구약과 패취제로 구분되며 경구약은 1회 1.5mg씩 1일 2회 투여를 시작하여 2주 이상 간격을 두고 1일 6~12mg까지 늘립니다. 패취제는 시작 용량을 5로 하여 1일 1회 투여하고 최소 4주간 투여 후 권장 용량인 10으로 증량하여 유지합니다. 10을 6개월 이상 투여하여한 환자에 대해 의미 있는 효과가 나타나지 않거나 인지 기능이 저하되는 경우 15까지 증량할 수 있습니다.
부작용으로는 오심(38%), 구토(23%), 설사, 식욕부진, 복통, 탈수, 소화불량, 소화성궤양, 위장관 출혈 등 소화기계에서 빈발하며, 어지러움(19%), 두통(17%) 초조, 혼돈, 피로, 무력증, 권태감, 불면, 우울, 환각 불안, 섬망, 공격성 등 신경정신계통의 부작용과 그 외에도 접촉성 피부염, 요실금, 요로감염, 피부발진, 다한증, 협심증, 고혈압, 부정맥 등 다양합니다.
갈란타민(galantamine)
이 약은 “콜린에스테라제 억제제” 계열의 치매 치료제입니다. 뿐만 아니라, 시냅스전 니코틴 수용체 활성을 통하여 보다 많은 아세틸콜린 및 기타 여러 신경전달물질의 분비를 증가시킴으로써 인지장애, 행동장애를 개선하고 기억력을 증진시켜서 정상적인 뇌기능을 유지하게 해주는 작용을 합니다. 경도, 중등도 치매 증상을 치료하는 데 사용하는 약이고, 인지력 유지효과는 혈관성 치매 환자에서도 우수한 것으로 나타났습니다.
초기용량으로 처음 4주 동안은 매일 1회 8mg 투여가 권장되고 그다음엔 1일 1회 16mg을 최소 4주 이상 투여합니다. 갈란타민의 소장 흡수력은 매우 빠르고 높게 나타납니다. 섭취 후 1시간 이내에 십이지장에 54~85% 흡수가 되는데, 이 수준은 다른 성분에 비해 매우 높은 수준입니다.
부작용으로 우울증, 초조감, 불면증, 메스꺼움, 구토, 설사, 식욕부진, 체중감소, 어지럼증 등이 흔하고, 심박수를 느리게 하거나 심차단, 실신 등의 심각한 부작용도 보고되고 있습니다.
메만틴(Memantine)
메만틴은 흥분성 신경전달물질인 글루타메이트(glutamate) 수용체 중 한 가지인 엔엠디에이(NMDA, N-methyl-D-aspartate) 수용체 길항제입니다. 길항제란 신경전달물질이 수용체에 결합했을 때 일어나는 작용을 방해하는 물질입니다. 엔엠디에이 수용체는 대부분은 대뇌피질과 해마에 존재하며 기억에 관한 중심적 역할을 담당하고 있습니다.
글루타메이트 수용체는 나트륨 칼슘 칼륨 등을 세포막 안팎으로 이동시킬 수 있는 통로입니다. 시냅스의 휴지상태에서는 수용체 내부에 마그네슘에 의해 막혀 있습니다. 그러나 시냅스 틈새로 글루타메이트가 분비되어 수용체와 결합하게 되면 이온통로에 있던 마그네슘이 제거되고 그 사이로 나트륨과 칼슘이 세포막 내부로 들어오고 칼륨은 세포막 밖으로 이동합니다. 이렇게 되면 세포막 내부에 칼슘 농도가 상승되어 신경세포를 탈분극 시켜 전기 신호가 발생됩니다. 이것은 신경세포를 흥분시키게 되는 것입니다.
알츠하이머 치매에서는 시냅스 간격의 글루타메이트 농도가 지속적으로 상승하고 시냅스 소음(시냅스 후막 전위변화)이 증대되어 신경전달 신호를 숨기고, 기억과 학습기능을 방해합니다. 또한 아밀로이드 베타가 엔엠디에이 수용체의 글루타메이트 인식부위에 결합하여 세포 내에 칼슘이 과잉 유입되어 신경세포를 손상시킵니다.
메만틴은 엔멤디에이 수용체에 길항하여 시냅스소음을 억제하고, 과잉인 칼슘 유입을 줄여서 신경세포의 손상을 방지합니다. 이 약은 중등도 이상의 치매에 효과가 있다고 합니다. 반면에 초기 치매에서는 효과가 적습니다. 난치, 중증의 치메에서도 효과를 볼 수도 있습니다. 인지기능 이외에 난폭한 망상, 환각, 심한 불안감, 충동적인 행동문제를 보이는 경우에 효과를 보입니다.
용량은 초기 5mg에서 시작하여 매주 5mg씩 20mg까지 증량하여 사용할 수 있습니다.
부작용으로는 두통, 졸림, 환각, 불안감, 혼돈, 어지럼증, 균형장애, 오심, 변비, 구토, 복부불편감, 설사, 심부전, 고혈압, 정맥혈전증, 혈전색전증, 호흡곤란 등이 있습니다.
아두카누맙(aducanumab)
미국 식약처는 2021년 6월 7일, 유효성 및 안전성 논란에도 불구하고 아두카누맙의 시판을 조건부 승인했습니다. 이 약은 아밀로이드 베타 제거를 목적으로 개발된 약입니다.
개발사인 바이오젠은 환자 수 각각 1650명 정도 두 개의 대규모 임상 실험을 했는데 2019년 3월에 데이터 중간분석 결과 효과가 없다고 아두카누맙의 개발을 전면 포기한다고 했습니다.
그런데 불과 반년 만에 그동안 더 모아진 데이터를 다시 분석했더니 임상적으로 유의미하다고 하며 재신청을 한 것입니다. 임상시험 후반기 약 1년 6개월 시점에서 고용량의 약물을 투여받은 환자들의 인지능력 감소가 대조군에 비해 덜 악화된 것으로 나타났다고 했습니다. 78주에 걸쳐 진행된 아두카누맙 3상 임상시험은 일차 평가변수로 임상치매척도 총점(Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes, CDR-SB)을 이용했습니다. 아두카누맙 3상 임상시험 중 통계적 의미를 보인 연구 결과를 보면, 대조군의 임상치매척도 총점이 1.74점 증가한 반면 고용량 치료군은 1.35점 증가하여 대조군에 비해 치료군에서 23%만큼 덜 악화된 것으로 나타났습니다. 하지만 78주 동안에 총점 18점에서 0.39점 차이가 과연 큰 차이인지 의문입니다.
위 데이터를 근거로 식약처(FDA)는 가속승인제도(Accelerated Approval Pathway)를 적용하여 새로운 치매약으로는 거의 20년 만에 아두카누맙을 승인했습니다. 가속승인제도는 미충족 의료 요구도(unmet medical need)가 높은 중증 질환을 위한 치료제 승인을 앞당기기 위해 만든 제도입니다. 일반적으로 치료제의 승인은 임상 효능을 입증할 수 있는 있어야 합니다. 하지만 중증 난치 질환이나 코로나바이러스 같은 팬데믹 상황에서는 예외적으로 먼저 승인을 낸 후 나중에 임상 4상을 통해서 효능을 입증하는 조건부로 허가해 줍니다. 그리고 임상 효능을 증명하지 못하면 승인을 취소할 수 있습니다.
심사과정에서 미국 식약처 소속 자문위원회 11명 위원 전원이 효과가 없다고 결론을 내렸습니다. 하지만 식약처는 시판 후 효능을 추가로 입증할 것을 조건으로 승인을 하였습니다. 후폭풍이 상당했습니다. 승인 이후에 자문위원들이 식약처의 결정에 반발하며 대거 사임을 하기도 했고, 시민단체는 미국 보건사회복지부에 식약처와 바이오젠의 부적절한 협력관계에 대한 조사를 요청하기도 했습니다. 또한 유럽의약품청의 인체의약품위원회(CHMP)는 아두카누맙의 승인신청에 대해 부정정인 의견을 채택했다고 2021년 12월 17일 공표했습니다.
안전성 문제도 제기되었습니다. 항체에 대한 면역반응으로 뇌에 염증이나 부종이 생길 수 있습니다. 아두카누맙을 치료받은 75세 여성이 아밀로이드 관련 영상이상에 속하는 뇌부종으로 인한 사망이 보고되기도 했습니다.
이 약은 치매약으로 과연 타당한지 의문을 가지게 됩니다. 일단 아두카누맙의 3상 임상시험은 위의 여러 단계 중, 경도인지장애와 경증 단계의 알츠하이머 치매를 대상으로 이뤄졌습니다. 그러므로, 증등도 이상의 환자에게는 투여할 근거가 부족합니다. 미국 식약처가 그동안 엄격하게 심사를 해 왔는데 이번에는 좀 다른 것 같습니다. 또한 부작용이 만만치 않습니다. 대규모 임상시험에서 무려 40%가 넘는 뇌 MRI 영상에 이상이 나왔습니다.
환자의 경제적인 부담도 많습니다. 4주에 한 번씩 맞는 주사 비용도 1년에 우리 돈으로 6000만 원이 넘습니다. 고가의 진단과 입원비, 치료 후 생길지 모르는 문제에 대한 비용이 더 들어갑니다. 그런데 아밀로이드 베타가 제거된다고 해서 치매가 치료되는 것은 아닙니다. 아밀로이드 베타 말고도 치매가 되는 원인은 수십 가지가 있기 때문입니다. 설령 효과가 있다 하더라도 몇 년이 지속될지 의문입니다. 설령 뇌를 청소한다고 해도 쓰레기는 계속 쌓이게 마련이니까요. 가능성만 보고 허가를 해준 약에 마치 돈을 주고 임상시험에 참가하는 형국이 되지 않기를 바랄 뿐입니다.
레카네맙(lecanemab)
최근 2023년 7월 6일 미국 식약처에서 승인을 받은 제품입니다. 바이오젠과 에자이가 공동 개발한 이 약은 직접 베타 아밀로이드를 표적으로 하는 단일 항체 알츠하이머병 치료제입니다.
저명한 학술지 뉴잉글랜드 저널 오브 메디슨(NEJM)에 나온 내용을 살펴보면 이 약은 인지능력 저하에서 지연효과를 보인 약으로 초기 알츠하이머 병 환자의 아밀로이드를 감소시켰고, 인지 및 기능 측정에 있어서는 위약에 비해 적은 감소를 보였다고 되어 있습니다.
이 약의 의의는 아밀로이드 베타를 직접 없애버리는 최초의 약입니다. 그러나 2022년에 아밀로이드 베타가 원인이라는 최초의 논문이 조작되었을 가능성이 있다고 발표했으며 이를 기반으로 하는 많은 실험에서 별 진전이 없었던 것으로 봐서 치료제라 말할 수는 없습니다. 그간 논쟁이 되었던 아밀로이드 베타가 원인이냐 결과냐에서 원인이 맞다는 결론을 지지한 것입니다. 반대 주장을 하는 편에서는 어떤 원인으로 뇌손상이 와서 그것을 막기 위해 아밀로이드 베타가 분비된다고 보는 측도 있습니다. 하지만 이번 임상시험에서 아밀로이드 베타를 제거하자 인지 능력의 저하가 조금 지연되었다는 것은 확인되었습니다. 레카네맙은 18개월 동안 수행한 임상시험에서 플라시보를 투여한 대조군에 비해 인지 능력 감퇴가 5-6달 지연되었다고 합니다. 치매 환자의 여명은 보통 7년에서 17년이라고 하는데 평균 5개월 지연시킨 약물이 그다음에는 어떻게 될지 알 수가 없습니다.
정확히 이 아밀로이드 베타 단백질이 원인이라고 해도 이제껏 다른 아밀로이드 베타를 제거하기 위한 실험에서 그다지 좋은 결과가 나오지 않았던 것이 무슨 의미일까요? 또 이미 손상된 뇌신경의 재생은 아직 먼 이야기 일 뿐입니다. 부작용 중의 하나로 이 약은 뇌의 크기를 줄이는 결과를 가져왔습니다. 뇌의 부피는 인지 기능에 중요합니다.
임상실험에서 레카네맙을 투여받은 환자 중에 3명이 뇌출혈로 사망했습니다. 또 일부 유전자 형에서 뇌부종이 나타납니다. 그래서 약 처방 정보에는 아밀로이드 관련 영상 이상(amyloid-related imaging abnormalities, ARIA) 부작용 경고가 포함됐습니다. 국내에서는 23년 6월 식약처에 품목승인을 신청한 상태이입니다. 2주에 한 번 주사 맞는 방법으로 치료하고 미국에서는 일년치 치료비가 한화로 3400만 원 정도됩니다.
전문가들은 이번 레카네맙의 승인은 현재 특별한 치매치료제가 없는 상황에서 임시변통과 같은 의미가 강하다고 말하고 있습니다. 아직 아밀로이드 베타가 치매의 원인인지도 확실치 않은 상황에서 더 지켜봐야 하고 실제 치료 효과도 그다지 좋은 편은 아닙니다.
알츠하이머 병은 아직 치료제가 없고 허가를 받은 약들도 환자의 증상을 약간 개선할 뿐 별 진전이 없습니다. 약을 복용해도 병의 진행만 조금 진행을 늦춰줄 뿐이며 이 마저도 부작용이 따라오는 치료제 밖에 없습니다. 서양의학의 방법 하나만으로는 아무래도 한계가 있다고 봅니다. 인간의 뇌는 우주만큼 복잡하고 신비스럽습니다. TV 뉴스에서 신문에서는 치매에 관한 연구가 거의 매일 보도됩니다. 하루가 멀다 하고 치매에 관한 논문이 전 세계에서 쏟아지고 있습니다. 하지만 아직 치료는 되지 않고 있으며 아마도 이런 현상은 계속될 것입니다.
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